Persistent chemosensory dysfunction in COVID-19 patients: a deep dive into the psychophysical and genetic characterisation of an Italian cohort

Background/Objectives: Chemosensory dysfunction is a hallmark of SARS-CoV-2 infection;nevertheless, the genetic factors predisposing to long-term smell and taste loss are still unknown. This study aims to identify candidate genes possibly involved in persistent smell/taste loss through Whole Genome Sequencing (WGS) analysis of a large cohort of 130 fully characterised Italian individuals, previously diagnosed with COVID-19. Method(s): DNA of all analysed patients was used to perform WGS analysis, and a detailed personal anamnesis was collected. Moreover, orthonasal function was assessed through the extended Sniffin' Sticks test, retronasal function was tested with 20 powdered tasteless aromas, and taste was determined with validated Taste Strips. Self-reported smell and taste alterations were assessed via Visual Analog Scales plus questionnaires. Result(s): The clinical evaluation allowed to classify the patients in two groups: 88 cases affected by persistent smell dysfunction (median age, 49) and 42 controls (median age, 51). Among cases, 26.1% (n = 23) were functionally anosmic and 73.9% (n = 65) were hyposmic. Within cases, 77 underwent the taste strip test: 53.2% (n = 41) presented hypogeusia and 46.8% (n = 36) were normogeusic. Preliminary WGS results on a first subset of 76 samples confirmed the important role of UGT2A1 gene, previously described as involved in smell loss. Interestingly, we identified a nonsense variant (rs111696697, MAF 0.046) significantly associated with anosmia in males (p-value: 0.0183). Conclusion(s): Here, for the first time a large cohort of patients, fully characterised through a comprehensive psychophysical evaluation of smell and taste, have been analysed to better define the genetic bases of COVID-19-related persistent chemosensory dysfunction.

In Silico Analysis of the Multi-Targeted Mode of Action of Ivermectin and Related Compounds

Some clinical studies have indicated activity of ivermectin, a macrocyclic lactone, against COVID-19, but a biological mechanism initially proposed for this anti-viral effect is not applicable at physiological concentrations. This in silico investigation explores potential modes of action of ivermectin and 14 related compounds, by which the infectivity and morbidity of the SARS-CoV-2 virus may be limited. Binding affinity computations were performed for these agents on several docking sites each for models of (1) the spike glycoprotein of the virus, (2) the CD147 receptor, which has been identified as a secondary attachment point for the virus, and (3) the alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor (alpha 7nAChr), an indicated point of viral penetration of neuronal tissue as well as an activation site for the cholinergic anti-inflammatory pathway controlled by the vagus nerve. Binding affinities were calculated for these multiple docking sites and binding modes of each compound. Our results indicate the high affinity of ivermectin, and even higher affinities for some of the other compounds evaluated, for all three of these molecular targets. These results suggest biological mechanisms by which ivermectin may limit the infectivity and morbidity of the SARS-CoV-2 virus and stimulate an alpha 7nAChr-mediated anti-inflammatory pathway that could limit cytokine production by immune cells.

Facteurs de risque de COVID-19 sévère chez des patients drépanocytaires hospitalisés : étude nationale Française chez 319 patients

Introduction Les patients drépanocytaires sont à risque de surinfection bactérienne du fait de l’asplénie fonctionnelle induite par la maladie. Leur fragilité vis-à-vis d’une infection virale n’a jamais bien été établie si ce n’est que celle-ci augmente le risque de crise vaso-occlusive (CVO) et donc d’hospitalisation. Les patients drépanocytaires ont très tôt été considérés comme personnes “fragiles” vis-à-vis de la COVID-19 mais cela reste controversé et les facteurs de gravité dans cette population sont mal connus. Nous avons voulu identifier les facteurs de risque associés à des formes sévères de COVID-19 dans une cohorte de patients drépanocytaires infectés par le SARS-Cov2 et hospitalisés. Matériels et méthodes Cohorte prospective, multicentrique et observationnelle Française incluant des patients drépanocytaires hospitalisés avec une infection SARS-CoV-2 confirmée (par test RT-PCR sur écouvillon naso-pharyngé) entre mars 2020 et mai 2021. Les données cliniques et le devenir durant l’hospitalisation ont été recueillis. Un modèle de régression logistique multivarié a été utilisé pour identifier les facteurs associés aux formes sévères de COVID-19 définies par le recours à une ventilation mécanique ou un décès intra-hospitalier. Nous avons effectué des comparaisons en fonction des génotypes de drépanocytose. Résultats 319 patients drépanocytaires, d’âge moyen 27,4 ans (de 2 mois à 85,5 ans), ont été hospitalisés concomitamment à la découverte d’une infection par le SARS-CoV-2. Sept (2,2 %) sont décédés, uniquement des adultes. Chez les adultes, les patients âgés de plus de 40 ans (n=59) présentaient un risque 8,3 fois plus élevé [IC 95 % 2,6–31,2] de décès ou d’intubation par rapport aux patients âgés de 20 à 40 ans (n=153) (P<0,001). Aucun patient de moins de 20 ans n’a été intubé. Lorsque l’on stratifie en fonction de la présence ou non d’une CVO (67 % des patients) ou d’un syndrome thoracique aigu (STA 30,5 %), la survenue d’une intubation ou d’un décès était plus faible chez les patients pour lesquels une CVO ou un STA était présents (aOR : 0,24 [0,06–0,92] ;p=0,037 pour la CVO ;aOR : 0,71 [0,08–6,16] ;p=0,760 pour le STA). En analyse multivariée, le génotype SC (n=33 patients) était indépendamment associé à un risque plus élevé de nécessiter une ventilation mécanique ou de mourir (24,2 % contre 3,6 % pour les patients SS/Sβ0, P<0,001 ;aOR : 6,99 [IC 95 % 1,42–34,5]). L’âge était l’autre facteur significatif. Par rapport aux patients SS/Sβ0, les patients SC présentaient également un risque plus élevé de survenue de thromboses (28,1 % vs 6,3 % pour les SS/Sβ0, P<0,001 ;aOR : 5,86 [IC 95 % 1,59–21,59]). Dans le sous-groupe SS/Sβ0 (n=276), les facteurs associés à la ventilation mécanique ou au décès étaient l’âge, l’indice de masse corporelle, l’hypertension artérielle, le diabète et l’utilisation de médicaments immunosuppresseurs. L’âge plus élevé était le principal facteur de risque de ventilation mécanique ou de décès chez les patients SC. Conclusion Nos résultats montrent que les patients drépanocytaires SC hospitalisés avec la COVID-19 ont un risque beaucoup plus élevé d’évolution sévère, associé à davantage de complications thrombo-emboliques. Ces résultats sont surprenant tant ce génotype (20 % des drépanocytaires en France) est considéré comme le moins sévère, associé à une espérance de vie meilleure que les homozygotes. Ces patients SC devraient, avec l’ensemble des drépanocytaires de plus de 40 ans, constituer un groupe de patients ultraprioritaires pour la vaccination, notamment dans des pays où la vaccination est peu accessible. L’utilisation d’une anticoagulation curative chez un patient SC hospitalisé avec la COVID est une question ouverte par ce travail.

Caractéristiques des patients drépanocytaires infectés par le SARS-CoV-2 en fonction de leur prise en charge ambulatoire ou en hospitalisation : étude nationale chez 536 patients

Introduction Les patients drépanocytaires ont très tôt été considérés comme personnes “fragiles” vis-à-vis de la COVID-19 car, indépendamment du risque propre de l’infection, il est bien établi que toute infection peut déclencher une crise vaso-occlusive (CVO). Il y a cependant peu d’études descriptives sur larges cohortes décrivant les caractéristiques des patients drépanocytaires avec COVID-19. Nous avons voulu comparer les caractéristiques des patients drépanocytaires infectés par le SARS-Cov2 suivant qu’ils aient été ou non hospitalisés afin d’établir un profil des patients ayant nécessité une hospitalisation. Matériels et méthodes Étude de cohorte prospective, multicentrique et observationnelle Française. Dès le 13 mars 2020, nous avons établi en France grâce au réseau des centres de référence/compétence et de la filière de santé MCGRE (pédiatrie et médecine adulte), un appel à déclaration de toutes infections à SARS-CoV-2 consécutives confirmées par test RT-PCR sur écouvillon naso-pharyngé. Les caractéristiques cliniques simples concernant la drépanocytose et son traitement et les signes cliniques de l’infection ont été recueillis sur une fiche de recueil standardisée. Un modèle univarié a été utilisé pour comparer les caractéristiques des patients, par génotypes de drépanocytose et selon qu’ils aient été pris en charge en ambulatoire ou hospitalisés (passage au minimum d’une nuit aux urgences). Résultats 536 patients drépanocytaires infectés par le SARS-CoV-2 ont été inclus : 319 patients hospitalisés et 217 non hospitalisés. Il s’agissait de 431 drépanocytaires de génotypes S/S ou S/b0-thalassémie (âge moyen 27±12,7 ans), 82 de génotype SC (âge moyen de 33,6±15 ans) et 23 de génotype S/b±halassémie (29,7±15,4 ans). Nous détaillons dans ce résumé les données concernant les patients majoritaires, de génotype S/S ou S/b0-thalassémie. Chez ces patients, l’âge moyen, le sexe, l’index de masse corporelle, les antécédents de syndrome thoracique aigu (STA), d’HTA ou de diabète, le traitement par hydroxyurée ou immunosuppresseurs étaient identiques entre patients infectés hospitalisés et infectés ambulatoires. Les patients hospitalisés avaient très nettement plus de crises vaso-occlusives osseuses (67 % vs. 13 %, P<0,001) et étaient moins transfusés dans les 60jours avant la PCR (10,1 % vs. 24,5 %, P=0,01). Ils étaient plus anémiques que les patients ambulatoires (-0,8g/dl d’hémoglobine en médiane, P=0,003). Parmi les symptômes de l’infection, les patients hospitalisés avaient plus souvent de la fièvre (55 % vs. 35 %, P<0,001) et de la dyspnée (19,2 % vs 6,4 %, p<0,001), mais beaucoup moins de symptômes ORL (incluant rhinorrhée et/ou agueusie et/ou anosmie) (11,8 vs. 36,9 %, p<0,001). Chez les patients SC les mêmes tendances étaient observées même si elles n’étaient pas toujours significatives du fait d’un effectif plus faible (33 hospitalisés vs. 49 non hospitalisés). C’est le cas des CVO osseuses présentes chez 57,6 % des SC hospitalisés vs 12,8 % des non hospitalisés (P<0,001) et de la dyspnée (24,2 % vs 6,8 %, p<0,045). Conclusion Les CVO osseuses expliquent l’hospitalisation d’un grand nombre d’infections COVID-19 chez le patient drépanocytaire. La transfusion dans les 2 mois pourrait prévenir ces CVO « viro-induites » et ces hospitalisations alors que l’ hydroxyurée ne semble pas être un facteur protecteur. La présence de signes ORL est associée à moins d’hospitalisations, comme l’ont montré d’autres études en population générale avec COVID-19. Cela pourrait être un élément de « tri » des malades en cas de forte affluence épidémique, en plus des éléments de gravité classiques de la COVID-19 ou de la CVO.

Ivermectin: a multifaceted drug of Nobel prize-honoured distinction with indicated efficacy against a new global scourge, COVID-19.

In 2015, the Nobel Committee for Physiology or Medicine, in its only award for treatments of infectious diseases since six decades prior, honoured the discovery of ivermectin (IVM), a multifaceted drug deployed against some of the world's most devastating tropical diseases. Since March 2020, when IVM was first used against a new global scourge, COVID-19, more than 20 randomized clinical trials (RCTs) have tracked such inpatient and outpatient treatments. Six of seven meta-analyses of IVM treatment RCTs reporting in 2021 found notable reductions in COVID-19 fatalities, with a mean 31% relative risk of mortality vs. controls. During mass IVM treatments in Peru, excess deaths fell by a mean of 74% over 30 days in its ten states with the most extensive treatments. Reductions in deaths correlated with the extent of IVM distributions in all 25 states with p < 0.002. Sharp reductions in morbidity using IVM were also observed in two animal models, of SARS-CoV-2 and a related betacoronavirus. The indicated biological mechanism of IVM, competitive binding with SARS-CoV-2 spike protein, is likely non-epitope specific, possibly yielding full efficacy against emerging viral mutant strains.